甲状旁腺激素（PTH）的重要性与研究进展

甲状旁腺激素（PTH）是由甲状旁腺分泌的一种重要激素，其主要功能在于维持体内钙磷代谢的平衡，深刻影响骨代谢、肾脏的钙重吸收及肠道钙的吸收【1】。PTH的分泌受到血钙水平的调节，主要通过钙敏感受体（CaSR）实现负反馈，同时也受到维生素D和磷等因素的影响【2】。

PTH的作用机制及生理调节

PTH的作用机制复杂，涉及多条信号通路，且与多种疾病有着密切关联。通过PTH1R受体的介导，PTH能够调控骨代谢、矿物质稳态及相关疾病的进展。PTH通过直接作用于成骨细胞和破骨细胞，来调节骨组织的周转。间歇性使用PTH可能激活成骨细胞的合成代谢途径，促进骨形成，这与成骨细胞数量的增加、凋亡的延缓和基质沉积的增强密切相关【3】。

在PTH的影响下，成骨细胞通过有氧糖酵解和氧化磷酸化来获取能量，以满足胶原合成等耗能过程的需求。此外，PTH还可激励骨髓脂肪细胞（BMAdipo）进行脂解作用，释放脂肪酸为骨形成提供能量【3】。在肾脏中，PTH不仅促进钙的重吸收，还抑制磷的重吸收，并刺激1,25-二羟维生素D的合成，从而增强肠道对钙的吸收【3】。

甲状旁腺功能亢进与疾病相关

在甲状旁腺中，CaSR通过感知血钙水平来调控PTH的分泌。γ-氨基丁酸B1受体（GABAB1R）与CaSR形成异源二聚体，能够负性调节CaSR的信号，促进PTH的过度分泌，这一机制在甲状旁腺功能亢进中起着重要作用【2】。尿毒症毒素吲哚硫酸盐（IS）会与PTH相互作用，影响骨细胞的功能。在成熟的骨细胞中，IS会上调与骨吸收相关的基因（如RANKL/OPG），而PTH则下调骨形成的抑制基因（SOST、Dkk1），二者通过不同的机制影响骨重塑【4】。

过量的PTH激活破骨细胞，加速骨质溶解，导致高钙血症的发生。与此同时，它阻碍肾小管对磷的重吸收，造成血磷降低。长期的高钙血症可能引发多种全身性损害，如骨骼疼痛、肾结石及消化系统症状【7】。

低钙血症及PTH相关疾病

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）常见于慢性肾病患者，因肾功能下降引起的磷排泄障碍会导致血中的磷升高，进而与钙结合形成沉积，诱发低钙血症。肾脏合成的1,25-二羟维生素D减少，也会降低肠道对钙的吸收，加重低钙状况【8】。低钙的持续刺激会导致甲状旁腺增生，进而形成恶性循环【9】。

在手术过程中，如果甲状旁腺受到直接损伤或意外切除，可能导致PTH分泌不足，表现为手足搐搦、麻木等症状，并可能长期影响骨密度【9】。有些患者可能由于PTH1R自身抗体或遗传缺陷导致PTH作用失常，引起低钙血症和高磷血症，表现为肌肉痉挛等异常情况【5】。

PTH靶点药物的研发与前景

近年来，针对PTH靶点的药物研究取得了重要进展，涉及小分子、抗体以及其他新兴机制的探索。研究者们近期特别关注PTH1R受体的精准调控和PTHrP相关通路的创新治疗方法。例如，通过分子动力学模拟锁定PTH1R的变构位点，搭配兼具强负向变构和信号偏向性的小分子，已进入临床前优化阶段，有望突破GPCR小分子药物开发的瓶颈。另一方面，针对PTHrP的抗体BGM-2121已完成安全性及药代动力学验证，接下来将启动临床试验，为表达高水平PTHrP的肿瘤提供新的治疗策略【6】。

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